癌症生物医药“缺芯”之痛:用别人的枪打别人的靶

中科院合肥物质科学研究院研究员刘青松（左四）与同事们在实验室工

由于绝大多数细胞模型依赖从欧美进口，我国投入大量资源进行的生物医学基础研究和药物研究实际上是“为他人做嫁衣”——研究大多针对西方人的疾病而非中国人的疾病。

我国生物医药产业原始创新能力薄弱，真正原始创新、具有国际影响力的药物屈指可数，不仅难以满足国民健康需求，并且在国际产业链中易处于被动局面。

而今，制约我国生物医药产业发展的细胞模型正处于升级替代的机遇期，在这一轮竞争中，谁掌握了肿瘤原代细胞的源头战略资源和可再生关键技术，谁就从战略源头控制了这个产业。

美国、英国、荷兰、瑞典、韩国等都在紧锣密鼓地研发这一技术，以争夺对国际生物医药领域的战略性控制权。

当IC行业“缺芯”之痛触动国人的时候，一场生物医药产业的“芯片”竞争已悄然开始。

自主创新能力不足一直是我国生物医药产业的发展之痛。痛点之一，是有生物医药产业“原始芯片”之称的细胞模型。

细胞模型是生物医学基础研究和药物研发的核心要素与战略性源头资源，决定着生物医药产业的原始创新能力。我国细胞模型一直受制于人，成为制约我国生物医药产业的“卡脖子”环节。

《瞭望》新闻周刊记者近日从中科院合肥物质科学研究院获悉，由于绝大多数细胞模型依赖从欧洲和美国进口，我国投入大量资源进行的生物医学基础研究和药物研究实际上是“为他人做嫁衣”——研究大多针对西方人的疾病而非中国人的疾病。与此同时，我国生物医药产业原始创新能力薄弱，真正原始创新、具有国际影响力的药物屈指可数，不仅难以满足国民健康需求，并且在国际产业链中易处于被动局面。

而今，乘着精准医疗的东风，细胞模型升级替代的机遇浮现。我国能否借此走出生物医药产业的“缺芯”之痛？

“用别人的枪打别人的靶”

近年，中国科学院合肥物质科学研究院刘青松药物学研究团队在靶向抗肿瘤药物学和临床药物基因组学研究方面取得突破，短短几年间，就建成了世界上规模最大的基于癌症激酶靶点的高通量细胞筛选库，该细胞库覆盖了目前已知的与肿瘤发生发展相关的绝大多数激酶及激酶突变。这意味着依托该细胞库，在药物研发中，将能够更加准确快速地检测抗癌药物的有效性和毒副作用。它的建成，填补了国内新药创制领域此类检测体系的空白，为抗肿瘤新药研发提供了有力支撑。

但随着该团队在生物医药领域的研发走向深入，科研人员愈发感到原始创新能力受制于人的尴尬。

该团队负责人、研究员刘青松告诉《瞭望》新闻周刊，目前学术界和产业界在对癌症进行的研究和干预中，使用的是源自西方的永生化细胞模型，这些细胞模型反映的是西方病患的基因背景，而很多疾病，由于不同人种、环境影响，其表型和机制有差异。因此，“我们在这个模型上的研发好比用别人的枪打别人的靶。”刘青松说。

细胞模型的源头依赖导致我国政府投入大量资源进行的健康产业基础研究，一定程度上是“为他人做嫁衣”。比如，美国胃癌、肝癌等发病率较低，因此研究较少，而中国恰恰胃癌、肝癌发病率高，却少有相应的创新治疗药物研发。

细胞模型的源头依赖还使我国生物医药产业的发展受制于人。比如欧洲细胞运营公司DSMZ有独家的细胞模型，但该公司以保护知识产权为名对我国实行一些细胞禁运，而按照全世界通行的监管要求，我国的相关企业必须证明其在产品开发中使用了来源渠道合法的细胞资源，这就为我国企业开发相关疾病的药物设置了行业发展壁垒。

抓住换道超车机遇

目前，长期“卡脖子”的细胞模型已经处于升级替代的窗口期，这就给我国摆脱生物医药源头依赖、换道超车带来机遇。

据《瞭望》新闻周刊记者了解，细胞模型是上世纪60年代在欧美国家发展起来的生物医药产业“芯片”。目前使用的癌症细胞模型则是使用了几十年的永生化细胞模型，这些永生化的细胞系经过数千代培养，已经适应了与原生环境完全不同的体外培养皿环境，细胞基因组成和生物学行为均发生改变，而且存在大量的相互交叉污染问题。

此外，这些有限细胞系的生物学行为仅代表了用于建立细胞系的患者个体的一部分病理情况，却忽视了即使在同一病种中不同患者的病理异质性问题。这就导致基础研究的结果和药物研究的结果临床应用的转化率过低。

据介绍，2003～2011年，全球范围内新药研发临床通过率极低，抗肿瘤小分子药物研发成功率大约仅有7%。这些研究和开发困境与大规模广泛使用永生化癌症细胞系有直接关系。

这种情况显然无法满足精准医疗的需求。于是，在时下个性化治疗成为主流的精准医疗时代，越来越多的国家开始摒弃永生化细胞模型，转而研发使用更能反映癌症患者病理特性的源自癌症患者的肿瘤原代细胞模型。比如2016年初，美国国家癌症研究所宣布停止使用在癌症基础研究和药物开发中使用了几十年的NCI—60永生细胞体系，并推荐使用患者肿瘤原代细胞代替原有的癌症细胞系。

在刘青松看来，“这是生物医药产业发展历程中的一次巨大的转型和产业升级，这相当于在细胞模型的问题上，全世界又站在了同一条起跑线上。”

刘青松解释说，肿瘤原代细胞是进行基础病理研究的基础战略资源，也是进行药物开发的最好的个性化检测模型。中国人的癌症高发病与国外并不完全重合，针对同一种癌症，中国人的分子分型与国外的分子分型也并不完全重合。因此，针对中国人的癌症进行研究，必须要依托中国人的原代细胞进行病理基础研究和产业化开发，这样才能使我们开发的药物有针对性，适应中国人的发病机制。

显然，在这一轮竞争中，谁掌握了肿瘤原代细胞的源头战略资源和可再生关键技术，谁就从战略源头控制了这个产业。而据刘青松介绍，近几年，美国、英国、荷兰、瑞典、韩国等都在紧锣密鼓地研发这一技术，以争夺对国际生物医药领域的战略性控制权。

细胞银行的价值

尽管使用癌症患者的原代细胞进行研究和产业开发已经逐步成为行业共识，但由于能从癌症患者身上获取的含癌症细胞组织的量较少、原代细胞体外培养成活率极低、扩增代数有限等原因，这种思路一直不能大规模应用。

这就使发展能够不改变病理特性的原代细胞快速扩增技术成为实现使用癌症原代细胞的关键技术。

据了解，近年来，刘青松及其团队在精准医疗领域开发的肿瘤临床精准用药技术在国内多个省份推广应用，接触了数千例患者的鲜活组织样本，为进行“新型癌症原代细胞体外扩增技术”研究提供了丰富的临床资源支撑。在此基础上，该团队开展了多种癌症原代细胞的重编程体外扩增技术的开发，可在1~4周内实现原代细胞的大规模扩增。并且基因检测发现，这些涉及白血病、乳腺癌、肺癌等10多种中国多发癌症的原代细胞基本保留了患者的原始基因组病理信息，并在6代以内对药物的敏感性能够保持基本一致。

刘青松表示，虽然该团队实现了癌症原代细胞快速扩增的技术突破，但细胞模型资源毕竟有限，且从全国癌症生物医药发展需求看，仍亟待建立基于中国人的可再生癌症原代细胞生物银行。

据记者了解，可再生癌症原代细胞生物银行以原代细胞快速扩增技术为核心，通过收集癌症组织资源，经过一系列技术改造，将其变为可再生的癌症原代细胞，再对基础科学研究和产业输出细胞整合资源，通过有“入”有“出”类似银行的运行模式，可为我国癌症研究和诊治提供源头科技资源支撑。

刘青松解释说，之所以叫细胞银行，是因为希望其具备3个特点：

一是有进有出，而不仅仅是保存；

二是量大，充分体现病理的多样性；

三是少进多出，通过对入库的生物样本进行技术改造，使之有数量上的增加。

本刊记者采访获悉，目前世界上有不少于300个各类生物样本库，主要分布在北美、欧洲、亚洲，但这些生物样本库主要是只进不出的“死库”，其样本类型包括血液制品、骨髓，DNA/RNA等，目前正在建设的“活”细胞生物银行主要在美国、英国和荷兰等国。

受访科研人员认为，癌症是实施健康中国战略需要克服的重要障碍，当前针对癌症的基础研究和产业化开发占据了生物医药的大半壁江山。可再生癌症原代细胞生物银行是基于中国人的肿瘤研究基础资源库，有利于我国摆脱几十年来肿瘤生物学研究严重依赖欧美的状况，并进一步加强我国在医学研究上的基础资源话语权，为我国在医学基础研究领域换道超车发挥重要作用。

刘青松说，依托这一基础资源库，未来还可整合药物敏感性大数据，建立中国人的癌症病理分子分型和临床用药指南，为中国的新药创制产业提供精准、可靠、持续、稳定的检测资源，支撑中国人多发癌症的新药创制和新的精准检测手段研发。

刘青松收到过许多癌症患者的求助信息。他说，他印象最深的是几年前一位10岁小姑娘。这位小姑娘患有急性髓系白血病，且是FLT3基因突变型，当时该病还没有治疗药物。女孩爸爸辗转找到刘青松，希望他们研发的药物能够救到孩子。然而，当时刘青松的研究仅处于基础研究阶段，这让女孩爸爸十分失望。女孩爸爸告诉刘青松，女儿特别坚强，不断催促他上网查找有没有最新的药物研发成功，女儿还说自己肯定能好。

刘青松说：“后来，我查阅文献，也做了一些实验，为小姑娘找到了一种可能有针对性的药。可惜电话打过去时，小姑娘已经去世。”说到这里，刘青松的眼睛有些湿润。

许许多多的癌症患者在与生命赛跑，渴望为国人健康贡献心力的刘青松们，则在与时间赛跑。中国能抓住细胞模型升级替代的巨大机遇，摆脱癌症生物医药的“缺芯”之痛吗？