历时22年！他终于攻破“记忆杀手”阿尔茨海默症

青岛新闻网11月5日讯（记者 韩彤彤 通讯员 陈鷟 曾洁）11月2日，治疗轻度至中度阿尔茨海默症的海洋新药GV－971（以下简称“971”）获批上市。被“记忆杀手”所困的“苏大强”们终于有指望了。而在“971”诞生的背后，中国海洋大学院士管华诗率领团队走了22年。

“意外”结缘褐藻胶

如果说亚历山大·弗莱明发现青霉素，玛丽·居里发现镭都有一定的偶然性，那么管华诗走上研发海洋新药“971”也有点“意外”。这个“意外”，就是他与昆布提取物——褐藻胶的结缘。用他自己的话说，这是一个“自然而然的科学发现过程”。

1969年，为了应对中国的“碘危机”，刚从山东海洋学院（中国海洋大学前身）毕业留校的管华诗，参加了国家海带提碘新工艺工程化开发工作。然而随着制碘技术的形成，一个新问题又出现了：每提取1吨碘会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶，这些副产品因为数量巨大而无法消化，制约了海藻提碘产业的发展。管华诗及时捕捉到这一信息，于1972年向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题。1982年，管华诗带领课题组以褐藻胶为基础原料，又成功研制了降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。

在做硫酸钡制剂工艺实验的过程中，为了降低制剂的粘稠度，他尝试添加了一点分散剂——这是褐藻胶衍生的一种生物表面活性剂，随后粘结现象瞬间消失。这个偶然的发现极大地触动了管华诗：能解决硫酸钡的粘结现象，是否也可以解决心脑血管疾病中的血液粘稠问题？能不能把这种高效能的、来自海洋的生物活性物质研制成防治心脑血管病的新药？意外的发现和设想使管华诗兴奋不已，他从此就以海洋药物为研究方向进入了学术界，开始了海洋药物的研究。

1985年8月，管华诗团队研制的PSS（藻酸双酯钠）通过了山东省科委和卫生厅组织的专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投产。这是我国第一个现代海洋药物，也是世界第五个海洋药物。1994年，管华诗团队又成功研制了PSS的二代产品甘糖酯。

1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。“971”名称来源，还原和反映了“971”发现过程。

“糖”研究成果的启迪

早在20世纪60年代，国际上就曾掀起“向海要药”的热潮。但是，由于海洋生物采样困难，分离和生物试验工序繁杂，导致许多研究工作停滞不前，有人甚至提出了“海洋药物是神话还是现实”的疑问。发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性，立项研发“971”，这只是一个开始，更为艰苦卓绝的工作等着管华诗和他的团队去挑战。

在以后几年中，“971”获得包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。2006年，经国家食品药品监督管理局批准，“971”顺利获得药物临床试验批件。

阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物更加深入的思考。“人类的健康源于人的整体性，人体本身就是一个极其复杂的有机系统，越是多病因、疑难、复杂的病，越需要复杂的‘武器’来对付它”，管华诗说，“在这一点上，海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。”2010年，管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”，获得2009年度国家技术发明一等奖。

“高校－科研院所－企业”寻求最佳“合伙人”

化合物发明专利的成功申请，并不意味着最终成功。以上市新药为目标，“971”还有很长的路要走，长期的繁复的临床实验还在等着“971”去“通关”。走出实验室，直接面对阿尔茨海默症患者的“971”能否达到预期的效果呢？

此时，由于科研资金所限，这一研究项目开始在全球范围内寻求“合伙人”。2009年，美国Sinova公司以8，100万美元（合同额）获得了“971”全球实施许可选择权。之后，上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。进入二期临床后，由于所需资金数额巨大，上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，促成了二期、三期临床的顺利进行。2011年启动实施二期临床，2014年启动实施三期临床研究。期间，2013年，中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。

管华诗说，新药创制是一个复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药，是三家单位通力合作、协同创新的结果，是“高校－科研院所－企业”协同攻关、合作共赢的典范。

打造中国的“蓝色药库”

自2005年9月，管华诗团队就构建了海洋糖库。它主要以褐藻胶、卡拉胶、琼胶、壳聚糖为基础原料，目前已制备出纯度高、结构清楚的海洋寡糖化合物和糖缀合物600余个。这些寡糖化合物中，有70％是世界范围内的首次发现，中国科学家为世界海洋糖类物质的探索，做出了中国的贡献。

2016年，管华诗倡导发起中国“蓝色药库”开发计划，即在全球近80年海洋药物研发经验与成果基础上，以海洋生物医药产业崛起为目标，以创制海洋新药为导向，汇聚国际一流的海洋药物研发队伍，旨在对海洋药用生物资源进行系统、全面、有序开发。

“我们需要关键技术，但更需要的是将这些技术产业化的条件”，深入参与了海洋糖类物质科研成果产业化的管华诗说。他感到我国的海洋药物出现频率仍然太慢，生物研究与化学研究发展不匹配，影响着临床的进度，一定程度上延缓了药物尽快服务于人类的速度。

2019年5月，由管华诗率领的青岛海洋生物医药研究院与制药企业合作，成立了专注于“蓝色药库”开发利用的新型产学研合作平台。他激动地对媒体记者地说：“我今年正好 80岁，早该退休了。但是在中国‘蓝色药库’的建设上，我是‘退而不休’的。如果总书记再来的话，我们就说在青岛已经开始了‘蓝色药库’聚集开发模式，实现了产学研一个崭新的合作模式。它不是一个项目，也不是一年两年，而是长期的一个合作的模式，目标是实现‘蓝色药库’的有序开发！”